Пульмонология

Острая пневмония

Пневмония — острое инфекционное заболевание, преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких, наличием внутриальвеолярной экссудации и выраженными в различной степени лихорадкой и интоксикацией.

Острая пневмония (внебольничная или госпитальная) относится к одной из распространенных патологий человека (составляет соответственно 1200 на 100 000 случаев населения и 1200 случаев на 100 000 госпитализаций в год). Острый воспалительный процесс в легких всегда сопровождается системной реакцией и дисфункцией иммунной системы, которая в большинстве случаев обратима и не может рассматриваться как проявление вторичного иммунодефицита. Однако в реальных условиях внебольничная пневмония возникает при наличии различных сопутствующих заболеваний, часто у пожилых людей, у лиц с исходными нарушениями иммунитета (диабет, ВИЧ-инфекция, стероидная терапия), при наличии вредных привычек, приводящих к иммунодепрессии (алкоголизм, наркомания, курение) или вызывается таким возбудителем, ответ на который может быть расценен как иммунодефицит. В клиническом отношении эти пневмонии характеризуются или очень тяжелым течением, или, наоборот, вялотекущим, без выраженных воспалительных проявлений. Тяжелые пневмонии, вызываемые легионеллой (до 10% случаев), вирусом гриппа А (5% случаев), микоплазмой и хламидией (менее 2% случаев), сами по себе могут вызывать системные изменения в лимфоидной ткани, расцениваемые нами как вторичный иммунодефицит.

Острая пневмония сопровождается системными изменениями как на уровне периферической крови, так и на уровне бронхоассо-циированной лимфоидной ткани. Иммунологический мониторинг, проводимый в течение нескольких десятилетий, убедительно свидетельствует, что острая пневмония, разрешающаяся в обычные сроки, всегда протекает с резкой активацией всех компонентов иммунной системы.

Увеличивается содержание иммуноглобулинов всех классов, компонентов комплемента, показатели хемилюминесценции фагоцитов. Вместе с тем отмечены и существенные изменения в субпопуляциях клеток и их функциональной активности. Изменения иммунокомпетентных клеток периферического русла наиболее полно изучены нами и описаны в виде изменения фенотипа Т-клеток с преобладанием СD8-клеток, увеличения их функциональной активности с различными дисфункциями в системе комплемента и фагоцитоза,с одновременным увеличением числа незрелых клеток. Последующие исследования, проведенные по исследованию динамики содержания цитокинов, выявили повышение уровня сывороточных цитокинов — ФНО, ИЛ8, ИЛ4, ИЛ10. Возможно, биологическими эффектами ИЛ4 и ИЛ10, усилением их продукции обьясняется отклонение дифферен-цировки Т-клеток в сторону Тh2-типа.

Острая пневмония сопровождается закономерными изменениями цитокинового статуса, который во многом определяет направление, тяжесть и исход острого воспаления. Цитокины запускают последова-тельную цепь реакций, характерных для острых пневмоний, что вы-ражается в нарушении микроциркуляции, возникновении тканевой гипоксии, альвеолярного и интерстициального отека, повреждении метаболической функции легких. Динамика изменений цитокинов имеет несомненное прогностическое значение, что важно для оценки степени тяжести, прогноза течения и исхода пневмоний, а также мониторинга эффективности проводимой терапии.

Как показали исследования А.В. Караулова с соавт., при острой пневмонии в пожилом возрасте наблюдаются выраженные изменения иммунологической реактивности, с существенным дефицитом концентрации ключевых микроэлементов и активности ряда ферментов и снижением функциональной активности альвеолярных макрофагов, что и приводит к развитию хронических форм инфекции и повторных пневмоний. При этом пневмония может протекать достаточно тяжело, поскольку уровень провоспалительных цитоки-нов (ИЛ-6, ИФН-альфа, ФНО-альфа) неизменен, хотя сама способность мононуклеаров периферической крови отвечать на антигены продукцией цитокинов была снижена. Исследования, проводимые А.В. Карауловым и соавторами, нами (Караулов А.В. и соавт.) у больных острой пневмонией в течение последних 7 лет, показывают, что включение Полиоксидония в комплексную терапию больных острой пневмонией (доза 6 мг в/м через день в течение 5–10 дней) сопровождается выраженными позитивными изменениями в плане разрешения воспалительного процесса и быстрой нормализацией исходно измененных показателей иммунитета, включая секреторный IgA.

Таким образом, несомненен тот факт, что повреждающее действие инфекционного фактора на легочную ткань зависит не только от ви-рулентности микроорганизма, но и от значительно измененной системы иммунитета человека. Поэтому при острой пневмонии обосновано назначение Полиоксидония по 6–12 мг в/м или в/в через день в зависимости от тяжести состояния, курсом в 10 инъекций.

Включение Полиоксидония в комплексную терапию способствует:

  • уменьшению длительности интоксикационного периода; [48];
  • сокращению времени регрессирования очага пневмонии по данным рентгенологических исследований: время достоверной по-ложительной динамики начала рассасывания пневмонической инфильтрации сокращается на 19%, а время практически полного рассасывания пневмонической инфильтрации — на 26% [52], у больных с абсцедирующей пневмонией образуется участок пнев-москлероза; [25, 31, 144];
  • снижению числа возможных осложнений (острой инфекционной деструкции легочной паренхимы, синдрома острого повреждения легкого, острого инфекционного миокардита, синдрома токсической почки и т.д) [55];
  • нормализации параметров иммунного статуса;
  • уменьшению длительности койко-дня на 25% [55].

При острой пневмонии обосновано назначение Полиоксидония по 6–12 мг в/м или в/в через день в зависимости от тяжести состояния, курс — 10 инъекций

Пневмония при ВИЧ-инфекции

К приобретенным иммунодефицитам относится ВИЧ-инфекция. На долю пневмонии приходится более 70% случаев всех очагово-ин-фильтративных изменений в легких у лиц с иммунодефицитом [99]. Пневмоцистозная пневмония является самым распространенным осложнением СПИДа и при отсутствии адекватной профилактики развивается у 70–80% пациентов. P. Car inii присутствует у 95% населения в возрасте старше 5 лет, но развивается лишь у 0,5% ВИЧ-инфицированных в течение 6 месяцев после того, как у них число Т-хелперов снижается до 200–35 в 1 мкл крови, причем у ВИЧ-инфицированных она проявляется первой из оппортунистических инфекций [133].

Клинические иммунологи относятся с сомнением к применению иммуномодуляторов у больных с этой инфекцией из-за возможной активации под их влиянием Т-клеточного иммунитета и усиления размножения вируса. Однако в настоящее время накапливается определенный опыт применения иммуномодулято-ров при ВИЧ-инфекции и, в частности, стимуляции пролиферации Т-лимфоцитов ИЛ-2.

В НИИ клинической иммунологии г. Ростова-на-Дону под руководством проф. Л.П. Сизякиной применяли Полиоксидоний совместно с антибиотиками (без противовирусной терапии) применяли у больных в стадии пре-СПИД с двусторонней очаговой пневмонией. У всех больных достигнут хороший клинический эффект, подтвержденный данными иммунологического и биохимического исследования. При применении антибиотиков и Полиоксидония, по данным рентгенологического исследования, удалось на 5 дней раньше ликвидировать очаги пневмонии в легких и добиться стойкой ремиссии по сравнению с больными, получавшими только антибиотики. У этих больных повысился уровень CD4+T-клеток, и вырос до единицы иммунорегуляторный индекс.

Кроме того, улучшилась функциональная активность печени: — снизился уровень билирубина и трансаминаз. Удивительным оказался факт существенного снижения вирусной нагрузки: с lg107 до lg106. Можно предполагать, что снижение уровня ВИЧ связано со способностью Полиоксидония повышать функциональную активность макрофагов и естественных клеток-киллеров, осуществляющих элиминацию из организма вирусинфицированных клеток.

Включение Полиоксидония в комплексную терапию больных с ВИЧ-инфекцией, страдающих оппортунистическими инфекциями, является оправданным и целесообразным, так как резервные возможности организма человека очень велики, и их повышение с помощью иммуномодулятора может в ряде случаев дать хороший клинический результат, пусть даже и кратковременный.

Хронический бронхит

Хронический бронхит — это заболевание, характеризующееся хрони-ческим диффузным неаллергическим воспалением бронхов, ведущее к прогрессирующему нарушению легочной вентиляции по обструк-тивному типу и проявляющееся кашлем, одышкой и выделением мокроты, не связанным с поражением других органов и систем. Он относится к хроническим обструктивным заболеваниям легких, которые встречаются довольно часто: — 1850 случаев на 100 000 населения старше 18 лет. В возникновении хронического бронхита большую роль играют факторы риска и генетическая предрасположенность.

Наиболее важным звеном в патогенезе хронического бронхита яв-ляются нарушения в системе мукоцилиарного клиренса. Эффективность мукоцилиарного транспорта зависит от скоординированности действия реснитчатого аппарата мерцательного эпителия, а также качественных и количественных характеристик бронхиального секрета. Изменения вязкоэластических свойств бронхиального секрета сопровождаются существенными качественными его изменениями. В частности, снижается содержание в секрете неспецифических компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противобактериальной активностью: интерферона, лактоферина и лизоцима. Наряду с этим уменьшается содержание секреторного IgA. Нарушения мукоцилиарного клиренса и явления местного иммуноде-фицита создают оптимальные условия для колонизации микроорганизмов. Исследования местного и системного иммунитета убедительно свидетельствуют о необходимости назначения иммунотерапии.

Больным хроническим бронхитом Полиоксидоний назначается как в фазе обострения, так и в фазе ремиссии заболевания. Вялое, затяжное, постоянно рецидивирующее течение заболевания, отсутствие адекватного ответа на антибактериальную терапию служат показанием к назначению Полиоксидония.

В открытых сравнительных и слепых плацебоконтролируемых ис-следованиях все больные получали Полиоксидоний совместно с ком-плексной терапией: антибактериальной (с учетом чувствительности флоры), муко- и бронхолитической, витаминотерапией, физиотерапией.

Препарат назначался в дозе 6 мг/сут в/м через день до 10 инъекций. В зависимости от тяжести заболевания первая доза Полиоксидония может быть увеличена до 12 мг/сут. При необходимости дальнейшая схема может быть изменена.

Пациенты, страдающие хроническим бронхитом, хорошо переносят прием препарата — не отмечено аллергических и токсических реакций [93].

Включение Полиоксидония в комплексную терапию способствует:

  • сокращению длительности обострения заболевания;, улучшению общего состояния, обусловленного уменьшением интоксикации, кашля, гиперпродукции мокроты;
  • уменьшению дозы и длительности введения системных антибактериальных, антимикотических препаратов, системных глюко-кортикостероидов;
  • повышению резистентности по отношению к инфекционным
  • агентам;
  • улучшению лабораторных показателей: снижению лейкоцитоза и восстановлению лейкоцитарной формулы;
  • нормализации параметров иммунного статуса: увеличению количества СD4+ клеток, фагоцитарного индекса нейтрофилов и моноцитов;
  • уменьшению длительности койкодня и снижению стоимости лечения;
  • увеличению сроков ремиссии заболевания [19, 62, 81] (рис. 13).

Пациенты, страдающие хроническим бронхитом, хорошо переносят прием препарата: не отмечено аллергических и токсических реакций.

Препарат назначается в дозе 6 мг/сут в/м через день, до 10 инъекций. В зависимости от тяжести заболевания первая доза Полиоксидония может быть увеличена до 12 мг/сут. При необходимости дальнейшая схема может быть изменена.

У детей Полиоксидоний применялся в дозе 0,1 мг на 1 кг 1 раз в сутки с интервалом 2–3 дня, курсом 5 инъекций. При купировании обострений, возникающих после проведенного курса Полиоксидония, в 2 раза уменьшилось использование бронхоспазмолитиков, в 3 раза — глюкокортикоидов. Препарат показал себя абсолютно безопасным и селективным иммуномодулятором при его применении в комплексной терапии у детей, страдающих рецидивирующим обструктивным бронхитом [64, 65].

В настоящее время все большее внимание уделяется проблеме апоптоза или программированной гибели клеток. Отмечено, что задержка апоптоза нейтрофилов вследствие гипоксии и повышенной экспрессии антиапоптотических факторов при хроническом бронхите способствует развитию «нейтрофильного» воспаления и приводит к «оксидативному взрыву», который может быть одной из причин повреждения эпителиального пласта при этой патологии.

Апоптоз играет очень важную роль в контроле гомеостаза иммунной системы при хроническом бронхите. Если в период обострения в условиях повышения количества лейкоцитов и нейтрофилов, характерного для острого воспаления, ускорение апоптоза необходимо для своевременного завершения воспалительного процесса, которое осу-ществляется по механизму пассивного апоптоза, то в период ремиссии, когда продолжается избыточная антигенная стимуляция, усиление антигениндуцированного апоптоза может привести к супрессии иммунного ответа. Обеспечение контроля над балансом ускорения или торможения апоптотической гибели иммунокомпетентных клеток может препятствовать хронизации воспаления и, как следствие, прогрессированию заболевания.

В наших исследованиях, проводимых А.В. Карауловым и соавторами, было изучено действие Полиоксидония в составе комплексного лечениия больных с хроническим обструктив-ным бронхитом [39]. Была установлена эффективность применения препарата в лечении больных хроническим бронхитом. Результаты динамического иммунологического наблюдения свидетельствуют о том, что Полиоксидоний преимущественно влияет на содержание CD16- и CD20-клеток и нормализует активность нейтрофилов.

Использование иммуномодулятора Полиоксидония в терапии хронического бронхита повышает эффективность противовоспалительной терапии при обострении заболевания, способствует удлинению периода ремиссии и улучшению качества жизни пациентов. Развитие клинического эффекта применения Полиоксидония сопровождается положительными сдвигами измененных иммунологических показателей, в частности нормализации показателей апоптоза мононукле-аров и гранулоцитов периферической крови пациентов с бронхитом. Эти изменения коррелировали с клинической эффективностью проводимой терапии. Удалось добиться более стойкой и продолжительной ремиссии до 1 года у 25% больных и до 6 месяцев у 28%, сократить длительность пребывания в стационаре на 26,5%, при этом снизилась частота обострений и потребность в назначении антибактериальной терапии в среднем на 31% [39].

Хроническая обструктивная болезнь легких

В исследовании Е.Л. Моисеевой и соавторов. [80] была оценена возмож-ность применения Полиоксидония при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

ХОБЛ — экологически опосредованное хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и формированием эмфиземы, которое характеризуется развитием сначала частично обратимой, а в итоге — необратимой бронхиальной обструкции. В России насчитывается около 1 млн. больных ХОБЛ [99].

ХОБЛ относится к иммунозависимым заболеваниям, в его патогенезе участвуют медиаторы воспаления, продуцируемые Т-клетками, нейтрофилами и макрофагами, которые вместе с протеазами оказывают повреждающее воздействие на альвеолы и ускоряют развитие эмфиземы.

В группуе пациентов, которым назначался Полиоксидоний, было входили 25 человек., Вв 40% случаев наблюдений течение заболевания осложнялось присоединением грибковой суперинфекции бронхов. Этим больнымУ этих больных в комплексе с базовой терапией Полиоксидоний (в комплексе с базовой терапией) применялся в виде внутримышечных инъекций, внутривенных инфузий и эндоскопически. В 92% наблюдений эффект от применения Полиоксидония оценивался как положительный. Назначение препарата приводило к улучшению бронхиального дренажа, отмечался противовоспалительный эффект, приводящий к возможности санации бронхов без применения антибиотиков или с уменьшением продолжительности их применения [81].

Туберкулез

Тяжелая эпидемическая ситуация по туберкулезу в России обще-известна. Главная опасность — — дальнейшее распространение тяжелых, прогрессирующих, нередко поли- и мультирезистентных форм заболевания.

Важнейшая роль в развитии туберкулезной инфекции принадлежит системе иммунитета, снижение ключевых показателей которой лежит в основе прогрессирования заболевания. Поскольку характерными чертами туберкулезной инфекции является недостаточность бактерицидных систем макрофагов для элиминации мико-бактерий, активация клеток моноцитарно-макрофагальной системы ведет к повышению миграции нейтрофилов в воспалительный очаг, усилению активности лизосомальных ферментов, повышению способности фагоцитов поглощать и убивать микробы. Поэтому включение Полиоксидония в комплексную терапию показано больным с инфильтративным, диссеминированным и фиброзно-кавернозным туберкулезом наряду с противотуберкулезными препаратами (изони-азид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол). Поли-оксидоний назначается по 6 мг в/м 2 раза в неделю, курсом 10 инъекций [93].

В исследованиях выявлены основные эффекты применения Поли-оксидония (рис. 14):

  • сокращение сроков бацилловыделения: в различных работах отмечается прекращение бактериовыделения спустя месяц от начала терапии у 77,3–100% пациентов, (93, 95, 117), получавших Полиоксидоний в составе комплексной терапии (, по сравнению с 66,7% пациентов контрольной группы); [4, 93, 52, 117];
  • исчезновение симптомов интоксикации: после лечения происходит полная ликвидация интоксикации у 77,3%- [4] — 100% [92] больных, в то время как при проведении стандартной терапии эти изменения наступают лишь у 47,8% [4, 8];
  • ускорение процессов рассасывания инфильтративных изменений и закрытия легочной деструкции: значительное рассасывание инфильтрации легких у 51,7% больных по сравнению с 3,4% больных, получавших стандартную терапию;
  • – значительно чаще отмечается закрытие полостей распада [92]: 34,6% и 17,8% больных соответственно. Уменьшение размеров деструкции у больных с впервые выявленным туберкулезом отмечается в 66,7% случаев, что в 2 раза чаще, чем при применении стандартной терапии. При длительности заболевания более 2 лет ликвидация деструктивных изменений происходит у 20% пациентов [4, 93, 114, 116];
  • улучшение лабораторных показателей: быстрое снижение СОЭ, нормализация количества лимфоцитов, снижение содержания палочкоядерных нейтрофилов [115];
  • нормализация параметров иммунного статуса: изменение соотношения Th1/Th2 [48], повышение поглотительной способности моноцитов [4, 5, 116], снижение образования активных форм кислорода [8], нормализация функциональной активности нейтрофилов [4, 8, 116].

Следует особо подчеркнуть, что при клиническом наблюдении за подобными больными улучшение общего самочувствия, уменьшение жалоб со стороны органов дыхания отмечается уже после первых инъ-екций Полиоксидония, т.е. через 1-–2 недели от начала иммунотерапии. [4, 8, 114].

Полиоксидоний назначается по 6 мг в/м 2 раза в неделю, курс — 10 инъекций.

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма — хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание дыхательных путей, основным патогенетическим звеном которого является гиперреактивность бронхов, обусловленная специфическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими механизмами, а основным клиническим проявлением — — обратимое нарушение бронхиальной проходимости вследствие бронхоспазма, гиперсекреции и отека слизистой оболочки бронхов. В мире бронхиальной астмой страдают 5% взрослого населения (50 млн. человек) [100]. По данным эпидемиологических исследований, в России живут около 7 млн больных бронхиальной астмой.

Большой проблемой для этих больных являются рецидивирующие респираторные инфекции — — доказанные триггеры обострения заболевания [99]. Принципиально доказана возможность переключения Th2-типа иммунного ответа на Th1-тип, что и позволяет применять иммуномодуляторы, обладающие таким свойством при бронхиальной астме.

Установлено, что при тяжелой форме этой болезни (, особенно при гормонозависимой бронхиальной астме, в генезе которой важную роль играет инфекционно-аллергический компонент), отмечается снижение противоинфекционного иммунитета. Заболевание часто протекает в сочетании с бактериально-вирусно-грибковой инфекцией (хронический гнойно-обструктивный бронхит, хронический гнойный гайморит, слизисто-кожный кандидоз, рецидивирующая герпетическая инфекция и т.д.), что усугубляет течение основного заболевания. Этим больным показано включение в комплексную терапию иммуно-модулирующих препаратов. Наиболее целесообразно включение По-лиоксидония (в фазе обострения или ремиссии), что ускоряет стабилизацию состояния и способствует удлинению ремиссии.

Полиоксидоний использовали в комплексной терапии у взрослых по схеме: по 6 мг в/м через день № 5, потом по 6 мг через 3 дня, до 10 инъекций. У детей Полиоксидоний применяется по схеме: 0,1 мг/кг курсом 5 инъекций с интервалами 1–2 дня. Ни у одного больного не выявлено ни местных, ни общих побочных реакций [93].

На фоне проводимого комплексного лечения с применением Полиоксидония отмечено:

  • увеличение периодов ремиссии обострений очагов хронической инфекции (61,103);
  • быстрое стихание воспалительных изменений.,У уменьшение явлений гиперреактивности бронхов позволили снизить поддерживающую дозу глюкокортикостероидов, сократить потребность в бета-2-агонистах без ухудшения состояния этих больных [66, 67] и, в ряде случаев, отменить их применение;
  • удлинение интервала ремиссии бронхиальной астмы; [81,103]
  • более быстрое купирование обострения заболевания: увеличи-вается количество отделяемой мокроты за счет улучшения бронхиального дренажа,, улучшается бронхиальная проходимость. Все это приводит к раннему повышению показателей внешнего дыхания (жизненная емкость легких достоверно возрастает с 3,31 до 5,05 л, а форсированная жизненная емкость легких — — с 3,44 до 4,44 л, достоверно повышается скорость воздушного потока по бронхам всех калибров) [67].

Проведенный иммунный мониторинг свидетельствует об улучшении лабораторных показателей: уменьшении патологически повышенного содержания палочкоядерных лейкоцитов в общеклиническом анализе крови, что объективно свидетельствует о снижении интенсивности проявлений бактериального воспаления; ня. Отмечено также нормализующее влияние на измененные параметры иммунного статуса: повышение бактерицидности нейтрофилов, уровня естественных клеток-киллеров [145], восстановление функциональной активности Т-лимфоцитов (достоверно увеличивается число СD3+, СD4+, СD8+), снижение уровня иммунорегуляторного индекса (СD4/СD8) [145, 146], повышение содержания В-лимфоцитов СD20+, а в отдельных исследованияхх — — снижение содержания IgA, IgM, IgG и повышение значения ЦИК [145, 146].

Изменения гуморального иммунитета не являлись абсолютным для всех исследований. Так, было отмечено отсутствие влияния Полиоксидония на гуморальный иммунитет [103].

В целом применение препарата Полиоксидоний в комплексе терапевтических мероприятий способствовало уменьшению:

  • потребности в симпатоми-метиках и глюкокортикоидах;,
  • стоимости лечения;
  • и длительности кой-ко-дня на 15% [61, 103].

При проведении АСИТ (аллергенспецифической иммунотерапии) у больных атопической бронхиальной астмой Полиоксидоний оказывал фортификационный эффект в случае одновременного его применения с курсом аллерген-специфической и базисной терапии [145, 146].

В развитии бронхиальной астмы у детей важное значение придается наследственно закрепленной функциональной недостаточности барьерных тканей респираторной системы, повышенной способности к синтезу аллергических антител и провоспалительных цитокинов, изменениям иммунологической реактивности и нарушениям нейро-эндокринной регуляции иммунных реакций. Включение Полиокси-дония в комплексное лечение детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой привело к более быстрой динамике клинических показателей, значительному улучшению функции внешнего дыхания, нормализации большинства параметров иммунного статуса, сокращению времени пребывания пациентов в стационаре [53, 54, 84].Полиоксидоний использовали в комплексной терапии у взрослых по схеме: по 6 мг в/м через день № 5, потом по 6 мг через 3 дня, до 10 инъекций. Ни у одного больного не выявлено ни местных, ни общих побочных реакций.